目錄 
一部分 生物鐘的分子和細(xì)胞基礎(chǔ) 
一章 哺乳動(dòng)物生物鐘的分子組成 3 
1.引言 3 
2.生物鐘的分子機(jī)制 5 
2.1 轉(zhuǎn)錄反饋環(huán)路 5 
2.2 非轉(zhuǎn)錄的節(jié)律 9 
3.外周生物鐘 9 
4.哺乳動(dòng)物視交上核是生物鐘主要的同步器 11 
5.溫度和生物鐘 15 
6.結(jié)論與總結(jié) 17 
參考文獻(xiàn) 18 
二章 生物鐘的表觀遺傳學(xué)調(diào)控 27 
1.引言 27 
2.表觀遺傳學(xué)與生物鐘 29 
2.1 SIRT1在生物節(jié)律調(diào)節(jié)中的作用 30 
2.2 生物節(jié)律的表觀遺傳組的復(fù)雜性 32 
3.生物鐘紊亂與疾�。喊┌Y和代謝紊亂 33 
3.1 生物鐘機(jī)制的突變與癌癥的聯(lián)系 33 
3.2 癌癥的時(shí)間治療法 34 
3.3 生物鐘紊亂和代謝失調(diào) 35 
4.結(jié)論 37 
參考文獻(xiàn) 37 
三章 哺乳動(dòng)物外周生物鐘振蕩器 42 
1.引言：外周生物鐘的發(fā)現(xiàn) 42 
2.外周生物鐘的機(jī)制 43 
2.1 不同組織的生物鐘基因和蛋白質(zhì)各有不同 44 
2.2 外周組織缺乏促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)同步化的神經(jīng)肽能信號(hào) 45 
3.外周生物鐘的牽引 46 
3.1 直接神經(jīng)刺激的牽引 47 
3.2 肽和激素介導(dǎo)的牽引 48 
3.3 間接信號(hào)溫度和攝食的牽引 49 
3.4 視交上核如何避免牽引自身 50 
4.外周生物鐘的生理控制 51 
4.1 細(xì)胞自主的生物節(jié)律生理 51 
4.2 內(nèi)分泌直接控制節(jié)律性生理過(guò)程 53 
4.3 生物節(jié)律性生理的間接控制 54 
4.4 非經(jīng)典生物鐘控制的節(jié)律性生理 54 
5.總結(jié) 54 
參考文獻(xiàn) 55 
章 生物鐘起搏轉(zhuǎn)錄環(huán)路之外的細(xì)胞機(jī)制 62 
1.生物鐘與健康和疾病 63 
1.1 為什么要有節(jié)律性？ 63 
1.2 藥理學(xué)相關(guān)的生物鐘原理 63 
2.時(shí)間藥理學(xué) 65 
2.1 時(shí)間藥物動(dòng)力學(xué) 65 
2.2 時(shí)間藥效學(xué) 66 
2.3 時(shí)效性 66 
2.4 臨床意義 66 
3.生物鐘計(jì)時(shí)的模式和機(jī)制 67 
3.1 首屈一指的視交上核 67 
3.2 確定研究的抽象水平 68 
3.3 哺乳動(dòng)物Zuiin的生物鐘計(jì)時(shí)模型：轉(zhuǎn)錄反饋 68 
3.4 捉摸不定的生物鐘調(diào)節(jié)機(jī)制 69 
4.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及代謝 76 
4.1 二信使通路 76 
4.2 磷酸化以及其他的翻譯后修飾 76 
4.3 蛋白酶體的降解 79 
4.4 蛋白質(zhì)穩(wěn)定性/活性的節(jié)律調(diào)節(jié) 79 
4.5 代謝的相互作用 80 
5.視交上核特異的計(jì)時(shí)機(jī)制 82 
5.1 視交上核的生理機(jī)能 82 
5.2 視交上核的二信使信號(hào) 83 
5.3 視交上核定時(shí)和二信使的相互作用 85 
5.4 視交上核中日常旁分泌正反饋的偶聯(lián) 86 
5.5 在具體情形下的視交上核信號(hào) 88 
6.結(jié)語(yǔ) 88 
參考文獻(xiàn) 89 
五章 大腦中的生物鐘：每日振蕩的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 97 
1.視交上核神經(jīng)元 97 
1.1 視交上核中神經(jīng)元-神經(jīng)元間的信號(hào)傳遞 100 
2.生物鐘系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 106 
2.1 神經(jīng)元到神經(jīng)膠質(zhì)的信號(hào)傳遞 107 
2.2 神經(jīng)膠質(zhì)到神經(jīng)元的信號(hào)傳遞 108 
3.常見(jiàn)藥物及其對(duì)生物節(jié)律性信號(hào)傳遞的影響 108 
參考文獻(xiàn) 109 
二部分 生理和行為的生物鐘調(diào)控控制 
六章 生物鐘與代謝 119 
1.引言 119 
2.生物鐘、新陳代謝和疾病 120 
2.1 代謝過(guò)程的節(jié)律性 120 
2.2 整合生物鐘和代謝過(guò)程的視交上核環(huán)路 121 
2.3 外周振蕩器和生物鐘對(duì)代謝轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié) 123 
3.生物鐘紊亂和疾病 124 
3.1 生物鐘突變小鼠的代謝表型 124 
3.2 人類生物鐘基因的多態(tài)性及相關(guān)代謝表型 126 
3.3 人類生物鐘紊亂的影響 127 
4.生物鐘和營(yíng)養(yǎng)感應(yīng) 128 
4.1 食物組成和進(jìn)食時(shí)間的影響 128 
4.2 生物鐘控制NAD+的生物合成和Sirtuin/PARP的活性 129 
4.3 氧化還原反應(yīng)在生物鐘中的作用 130 
4.4 生物鐘和核激素受體通路之間的聯(lián)系 131 
4.5 生物鐘控制代謝肽激素 132 
5.動(dòng)物和人類生物鐘的研究 132 
5.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中生物鐘和環(huán)境光的重要性 132 
5.2 生物鐘在臨床中的應(yīng)用 133 
6.結(jié)論 134 
參考文獻(xiàn) 134 
七章 生物鐘對(duì)睡眠的調(diào)控 146 
1.引言 146 
2.睡眠的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) 147 
3.睡眠的生物鐘調(diào)節(jié) 149 
3.1 生物鐘基因與睡眠 151 
3.2 睡眠剝奪后的生物鐘基因表達(dá) 156 
3.3 生物鐘相關(guān)基因 157 
3.4 生物鐘基因在睡眠調(diào)節(jié)中的復(fù)雜作用 158 
4.光照對(duì)睡眠的調(diào)控 158 
4.1 視黑蛋白在睡眠調(diào)節(jié)中的作用 158 
5.褪黑激素對(duì)睡眠的作用 159 
6.社交信號(hào)對(duì)睡眠的調(diào)控 160 
7.實(shí)際應(yīng)用 162 
7.1 睡眠與心理健康 162 
7.2 行為測(cè)試 163 
8.總結(jié) 163 
參考文獻(xiàn) 164 
八章 生物鐘對(duì)激素水平的調(diào)控 171 
1.引言 173 
2.視交上核輸出 174 
3.皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮的晝夜節(jié)律 175 
4.褪黑激素的晝夜節(jié)律 178 
5.黃體生成激素釋放的晝夜節(jié)律 183 
6.血漿甲狀腺激素濃度的晝夜節(jié)律 185 
7.血糖和糖調(diào)節(jié)激素的晝夜節(jié)律 187 
8.血漿中脂肪因子的晝夜節(jié)律 191 
9.未來(lái)展望 195 
參考文獻(xiàn) 195 
九章 生物鐘與情緒相關(guān)的行為 210 
1.生物鐘調(diào)節(jié)情緒障礙的證據(jù) 210 
2.生物鐘基因和情緒障礙 211 
3.情緒障礙與生物鐘在代謝中的聯(lián)系 215 
4.通過(guò)改變生物鐘周期治療情緒障礙 216 
參考文獻(xiàn) 218 
三部分 時(shí)間藥理學(xué)和時(shí)間治療法 
十章 生物鐘與藥理學(xué) 225 
1.引言 225 
2.哺乳動(dòng)物生物鐘系統(tǒng)的分子解析 226 
3.藥代動(dòng)力學(xué)的生物鐘調(diào)節(jié) 227 
3.1 吸收 227 
3.2 分布 228 
3.3 代謝 229 
3.4 排泄 230 
4.藥效動(dòng)力學(xué)的生物鐘調(diào)節(jié) 230 
4.1 生物鐘及神經(jīng)藥理學(xué) 230 
4.2 代謝性疾病中的生物鐘 232 
4.3 衰老、生物鐘及藥理學(xué) 233 
5.結(jié)論 233 
參考文獻(xiàn) 233 
十一章 癌癥時(shí)間治療法：實(shí)驗(yàn)、理論和臨床應(yīng)用 241 
1.研究背景 241 
2.基于生物鐘的癌癥治療 242 
2.1 排毒的生物鐘控制 243 
2.2 細(xì)胞周期的生物鐘控制 243 
2.3 生物鐘基因與癌癥 245 
3.癌癥時(shí)間治療中的臨床選擇 245 
4.時(shí)間耐受性和時(shí)間療效之間的相互作用 247 
4.1 實(shí)驗(yàn)研究 247 
4.2 臨床研究 248 
5.邁向個(gè)性化癌癥時(shí)間治療 251 
5.1 時(shí)間治療方案的數(shù)學(xué)模擬 252 
5.2 癌癥患者的生物鐘計(jì)時(shí)系統(tǒng)的評(píng)估 255 
6.結(jié)論與展望 257 
參考文獻(xiàn) 258 
十二章 生物鐘作為潛在治療藥物的藥理學(xué)調(diào)制作用 
——基因毒性與抗癌治療 266 
1.哺乳動(dòng)物的分子生物鐘 266 
2.生物鐘蛋白作為DNA損傷（基因毒性應(yīng)激）反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑 268 
2.1 生物鐘在細(xì)胞周期和檢查點(diǎn)控制中的作用 269 
2.2 生物鐘對(duì)DNA修復(fù)的控制 270 
2.3 生物鐘與衰老 272 
3.通過(guò)高通量化學(xué)篩選尋找調(diào)節(jié)生物鐘的藥物 273 
3.1 影響培養(yǎng)細(xì)胞中生物鐘參數(shù)的小分子化合物 274 
3.2 篩選影響CLOCK/BMAL1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物功能的小分子化合物 275 
4.結(jié)語(yǔ) 278 
參考文獻(xiàn) 278 
十三章 光與人類生物鐘 284 
1.引言 284 
1.1 不同名字的生物鐘 285 
1.2 授時(shí)因子 286 
1.3 輸入反饋環(huán)路：計(jì)時(shí)因子 287 
2.人類生物鐘的牽引 288 
2.1 生物鐘的內(nèi)在周期 288 
2.2 社會(huì)授時(shí)因子 289 
2.3 持續(xù)的條件與牽引條件的比較 290 
2.4 牽引的相位：時(shí)型 291 
2.5 光是人類生物鐘的授時(shí)因子 293 
2.6 社會(huì)時(shí)差概念 296 
3.結(jié)束語(yǔ) 297 
參考文獻(xiàn) 298 
部分 生物鐘系統(tǒng)生物學(xué) 
十章 時(shí)間生物學(xué)的數(shù)學(xué)建模 305 
1.引言 305 
2.負(fù)反饋延遲引起的振蕩 307 
3.通過(guò)同步和牽引實(shí)現(xiàn)度 309 
4.時(shí)間治療法的建模研究 314 
5.討論 315 
參考文獻(xiàn) 321 
十五章 轉(zhuǎn)錄抑制和延遲在哺乳動(dòng)物生物鐘的作用 326 
1.哺乳動(dòng)物生物鐘 326 
2.生物鐘轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的鑒定 327 
2.1 基于三個(gè)生物鐘控制元件的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò) 327 
2.2 E/E′-bo介導(dǎo)的基因調(diào)控的重要性 330 
3.哺乳動(dòng)物生物鐘的小環(huán)路 332 
3.1 兩個(gè)延遲的負(fù)反饋回路 332 
3.2 生物鐘控制元件重要性的遺傳證據(jù) 334 
3.3 通過(guò)生物鐘控制元件的組合產(chǎn)生各種的相位 335 
4.翻譯后調(diào)控—另一層面上的延遲還是另一個(gè)振蕩器？ 336 
4.1 PER的磷酸化 336 
4.2 生物鐘振蕩器中CRY穩(wěn)定性的控制 337 
4.3 哺乳動(dòng)物生物鐘的翻譯后振蕩 337 
參考文獻(xiàn) 338 
十六章 生物鐘系統(tǒng)的全基因組分析 343 
1.引言 343 
2.生物鐘調(diào)控的基因組水平分析 344 
2.1 染色質(zhì)免疫沉淀 344 
2.2 基于ChIP-芯片和ChIP-測(cè)序的全基因組分析轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合 345 
3.生物節(jié)律轉(zhuǎn)錄組學(xué) 347 
4.干擾組學(xué)和控生物鐘運(yùn)轉(zhuǎn) 348 
5.轉(zhuǎn)錄之外的研究 349 
參考文獻(xiàn) 349 
十七章 蛋白質(zhì)組學(xué)在生物鐘生物學(xué)中的應(yīng)用 352 
1.引言 352 
2.表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué) 353 
2.1 大腦和眼睛的蛋白質(zhì)組 354 
2.2 外周器官的蛋白質(zhì)組 356 
2.3 表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué)的Zuiin進(jìn)展 357 
3.互作蛋白質(zhì)組學(xué) 358 
4.生物鐘生物學(xué)中的翻譯后修飾 361 
5.應(yīng)用于代謝組學(xué)中的質(zhì)譜技術(shù) 362 
6.蛋白質(zhì)組學(xué)在生物鐘生物學(xué)應(yīng)用的展望 362 
參考文獻(xiàn) 364 
索引 369