第 1 章? 卵巢刺激短期妊娠結(jié)局的影響 The effect of ovarian stimulation on short term maternal outcomes Carol Coughlan Barbara Lawrenz Human Fatemi 著 張華坤 譯 覃春容 校 卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，與輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）期間的控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，COS 后獲得的卵母細(xì)胞的數(shù)量極大地影響了每個(gè)周期的臨床妊娠結(jié)局，尤其是在累積活產(chǎn)率方面。因此，任何 COS 都應(yīng)該根據(jù)患者的卵巢儲(chǔ)備來(lái)充分利用卵母細(xì)胞的數(shù)量，盡管這種策略可能會(huì)提高臨床妊娠率，但是不可避免的有醫(yī)源性O(shè)HSS 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。OHSS 綜合征根據(jù)臨床癥狀分為：輕度、中度和重度（表 1-1）。在體外受精（in vitro fertilization，IVF） 中， 輕 度 OHSS的發(fā)生率可以高達(dá) 40%[1]，中度 OHSS 發(fā)生率為3%～6%，重度 OHSS 發(fā)生率為 0.1%～3%[2]。然而，真正的發(fā)病率是難以統(tǒng)計(jì)的。這種綜合征的傳統(tǒng)描述包括很多臨床表現(xiàn)，如卵巢增大、腹水、血液濃縮、高凝狀態(tài)和電解質(zhì)失衡 [3]。癥狀通常根據(jù)嚴(yán)重程度（輕度、中度或重度）和發(fā)病時(shí)間（早期或晚期）進(jìn)行分類(lèi) [3]（表 1-1）。有兩種類(lèi)型的 OHSS，第一種為早發(fā)型，在人絨毛膜 促 性 腺 激 素（human chorionic gonadotropin，hCG）給藥后＜10 天出現(xiàn)，在沒(méi)有發(fā)生妊娠時(shí)是自限性的；第二種是晚發(fā)型，在取卵后≥10 天出現(xiàn) [4]。早發(fā)型 OHSS 主要是用 hCG 扳機(jī)的患者，與促性腺激素刺激的卵巢高反應(yīng)有關(guān)，而晚發(fā)型OHSS 是由植入胚胎的滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的 hCG 誘導(dǎo)的 [3]。大多數(shù) OHSS 病例是輕度自限性的，但是如果早發(fā)型 OHSS 患者妊娠后內(nèi)源性 hCG 又繼發(fā)了晚發(fā)型 OHSS 導(dǎo)致的病例，往往病情較重且病程較長(zhǎng) [5]。 一、OHSS 的危險(xiǎn)因素 識(shí)別高危女性并進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)可以在不影響治療結(jié)果的情況下降低 OHSS 的發(fā)生率。 （一）高危因素 個(gè)性化的患者護(hù)理和每個(gè)患者的治療前評(píng)估，將幫助臨床醫(yī)生確定每個(gè)患者發(fā)生 OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)，并且優(yōu)化 COS 方案。與 OHSS 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的因素包括年輕（＜30 歲）[6]、低體重 [7] 和多囊卵巢綜合征 [8]。種族因素在 OHSS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮作用，據(jù)報(bào)道，接受 IVF 的非裔美國(guó)女性比西班牙裔或高加索女性發(fā)生 OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)更大 [9]。 （二）卵巢儲(chǔ)備 卵巢儲(chǔ)備的標(biāo)志物，如較高水平的抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）[10] 和較多的基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（antral follicle count，AFC）[7, 8, 10]，是發(fā)生 OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)因素，盡管這些標(biāo)志物被廣泛用于量化 OHSS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但這些標(biāo)志物的明確臨界值尚未得到前瞻性驗(yàn)證 [11]。雖然最優(yōu)的臨界點(diǎn)仍需要驗(yàn)證，但 AMH＞3.4ng/ml，AFC＞24 個(gè)， 發(fā) 育 的 卵 泡≥25 個(gè)， 雌 二 醇（estradiol，E2）＞3500pg/ml 或獲得卵母細(xì)胞數(shù)≥24 個(gè)與 OHSS 風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)［美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）］。 （三）卵巢反應(yīng) 先前診斷為 OHSS 的患者，在之后的刺激周期中將再次面臨風(fēng)險(xiǎn)。在刺激過(guò)程中有一些“危險(xiǎn)信號(hào)”，可能會(huì)提醒臨床醫(yī)生有發(fā)生 OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)卵巢對(duì)刺激的反應(yīng)可能有助于確定COS 期間的高危患者，使臨床醫(yī)生能夠通過(guò)改變方案或進(jìn)行“選擇性全胚冷凍”來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)。在刺激期間，提示OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能指標(biāo)包括：血清雌二醇水平升高或迅速增加 [12]，以及卵巢刺激期間大量小卵泡（8～12mm）的發(fā)育 [13]。多個(gè)卵泡的發(fā)育（＞20 個(gè)）和大量獲卵數(shù)（＞20 個(gè)）與 OHSS 呈正相關(guān) [14]。為了降低 OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生黃體支持應(yīng)該給予黃體酮而不是 hCG。 盡管臨床醫(yī)生密切關(guān)注患者臨床特征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)以便啟動(dòng)預(yù)防措施，但是仍存在部分患者在治療周期之前或期間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在高危風(fēng)險(xiǎn)而發(fā)生 OHSS 的情況 [15]。一個(gè)特殊的問(wèn)題是，無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)晚發(fā)型 OHSS 的發(fā)生，這與新鮮胚胎移植后妊娠有關(guān)，而卵巢反應(yīng)參數(shù)并不能很好地預(yù)測(cè)這種臨床情況 [15]。 二、OHSS 的病理生理學(xué)特征 了解 OHSS 的病理生理學(xué)可能有助于確定預(yù)防其發(fā)展和治療相關(guān)癥狀的措施。OHSS 的病理生理特征是卵巢增大和毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致液體從血管內(nèi)滲漏到血管外 [16, 17]，這種液體移位導(dǎo)致低血容量低鈉血癥 [3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）參與OHSS 的發(fā)生發(fā)展，并且在許多過(guò)程中發(fā)揮作用，包括卵泡生長(zhǎng)、黃體功能、血管生成和血管內(nèi)皮刺激 [18, 19, 20]�，F(xiàn)有證據(jù)表明，VEGF 是 OHSS 的重要介質(zhì)血清 VEGF 水平與 OHSS 嚴(yán)重程度相關(guān) [18]。此外，hCG 可以增加人顆粒細(xì)胞中 VEGF的 表 達(dá)， 導(dǎo) 致 VEGF 濃度增加 [20]。其他參與OHSS 發(fā)病機(jī)制的相關(guān)介質(zhì)還包括血管緊張素Ⅱ、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ和白細(xì)胞介素 -6（Practice Committee of ASRM，2006）。 三、OHSS 的預(yù)防措施 OHSS 的發(fā)生不可能完全避免，但通過(guò)及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素和密切監(jiān)測(cè)接受卵巢刺激的患者，可以顯著降低其發(fā)病率。預(yù)防 OHSS 的主要措施集中在個(gè)體化的處理，通過(guò)針對(duì)患者的危險(xiǎn)因素及卵巢反應(yīng)制訂個(gè)體化的刺激治療方案。促性腺激素的劑量應(yīng)根據(jù) AMH 和 AFC [10] 進(jìn)行調(diào)整。在計(jì)劃即將到來(lái)的治療周期時(shí)，應(yīng)考慮之前卵巢對(duì)外源性促性腺激素刺激的反應(yīng)。在開(kāi)始治療之前，應(yīng)該確定有危險(xiǎn)因素的女性，如多 囊 卵 巢 綜 合 征（polycystic ovary syndrome，PCOS）或既往有 OHSS 的病史，并制訂適當(dāng)?shù)闹委熡?jì)劃�？梢圆捎枚喾N方法，如低劑量啟動(dòng)、溫和刺激，以及在 hCG 扳機(jī)日停止卵泡刺激 素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）的使用。二甲雙胍是一種胰島素增敏藥物，通常用于治療 2 型糖尿病，其在 PCOS 患者中的應(yīng)用已得到廣泛研究，特別是與 OHSS 有關(guān)。一些研究表明，二甲雙胍并不能降低非肥胖 PCOS 患者 [21] 或僅有 PCO 患者 [22]（圖 1-1）的 OHSS 風(fēng)險(xiǎn)。然而，總的來(lái)說(shuō)，有很好的證據(jù)表明二甲雙胍可降低 PCOS 患者 OHSS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) [23, 24, 25]。 有多項(xiàng)研究表明，與使用促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH） 激動(dòng)劑的方案相比，使用 GnRH 拮抗劑方案 OHSS發(fā)生率較低 [26, 27]。Cochrane 共有 45 項(xiàng)研究，其中有 29 項(xiàng)評(píng)估活產(chǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與 GnRH激動(dòng)劑組相比，GnRH 拮抗劑組 OHSS 發(fā)生率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在活產(chǎn)率上沒(méi)有差異 [28]。 次要措施旨在避免卵巢刺激反應(yīng)過(guò)度的患者發(fā)生 OHSS，最有效的二級(jí) OHSS 預(yù)防策略是GnRH 激動(dòng)劑觸發(fā)最終卵母細(xì)胞成熟（扳機(jī)）。這種方法可確保卵母細(xì)胞完全成熟，并且顯著地降低（并且在大多數(shù)情況下消除）了 OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)。 然而，GnRH 激動(dòng)劑扳機(jī)只能應(yīng)用于 GnRH 拮抗劑周期 [29]。還有一個(gè)措施是降低用于扳機(jī)的 hCG劑量，但這并不能降低晚發(fā)型 OHSS 的風(fēng)險(xiǎn) [10]。Kisspeptin 是一種激素，對(duì)于接受 IVF 治療存在 OHSS 高風(fēng)險(xiǎn)的女性提供了一種新的方法來(lái)觸發(fā)卵母細(xì)胞的成熟。它刺激下丘腦釋放內(nèi)源性 GnRH，從而釋放黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和 FSH [30]。Kisspeptin 誘導(dǎo) LH 激增，這取決于患者的個(gè)體內(nèi)源性 GnRH/ 促性腺激素儲(chǔ)備，從而用于防止過(guò)度刺激卵巢。迄今為止的證據(jù)表明，在 OHSS 高危女性中，Kisspeptin是安全有效的替代 hCG 扳機(jī)的方法，但需要進(jìn)一步的大型隨機(jī)研究來(lái)證實(shí) [31, 32]。 Coasting 是指在反應(yīng)過(guò)度的周期中，停止注射促性腺激素，繼續(xù)抑制垂體，直至 hCG 扳機(jī)前雌激素穩(wěn)定到“安全水平”的一種治療方法。一項(xiàng)大型回顧性研究的證據(jù)表明，推遲 hCG 扳機(jī)直到雌二醇降至 3000pg/ml 與低 OHSS 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) [11]。然而，總的來(lái)說(shuō)，沒(méi)有足夠的證據(jù)可以推薦 Coasting 療法來(lái)預(yù)防 OHSS[3, 33]。 卵巢 OHSS 的病理生理學(xué)主要?dú)w因于卵巢VEGF 分泌過(guò)多導(dǎo)致卵巢和腹膜毛細(xì)血管通透性增加。有人提出，使用多巴胺受體激動(dòng)劑（如卡麥角林）治療，可能會(huì)導(dǎo)致 VEGF 產(chǎn)生減少，隨后 OHSS 也會(huì)減少。現(xiàn)在有充分的證據(jù)表明，在 hCG 扳機(jī)開(kāi)始服用多巴胺激動(dòng)劑數(shù)日可降低OHSS 的發(fā)生率 [3, 34, 35, 36]。 其他的二級(jí)預(yù)防策略包括周期取消（停止hCG 扳機(jī)）和周期分階段（全胚冷凍保存）。在GnRH 激動(dòng)劑周期中，取消周期對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)困難的決定，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致患者失望，但是這可能是避免卵巢對(duì)刺激有極端反應(yīng)的患者產(chǎn)生有害后果的必要步驟。在分階段中，拮抗劑周期中給予 GnRH 激動(dòng)劑扳機(jī)，獲取卵母細(xì)胞，并將所有胚胎冷凍保存 [37, 38]。值得注意的是，這并不能完全消除早發(fā)型 OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)，但確實(shí)可以避免與妊娠相關(guān)的晚發(fā)型 OHSS[39]。