第一章 研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施
一、研究依據(jù)
1. 倫理原則
人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理合理性在于有望發(fā)現(xiàn)有益于人類健康的新方法（CIOMS人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南2002年，第1條）
涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須遵循普遍接受的科學(xué)原則，必須建立在對科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的全面了解的基礎(chǔ)上，必須以充分的實(shí)驗(yàn)室研究和恰當(dāng)?shù)膭游飳?shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)（赫爾辛基宣言2013年，第21條）
2. 審查要點(diǎn)
2.1 研究的科學(xué)價值和社會價值
醫(yī)學(xué)研究的主要目的是為了獲得新的知識，包括對疾病的起因、發(fā)展和影響的認(rèn)識，以及改進(jìn)現(xiàn)有的預(yù)防、診斷和治療措施。涉及人的醫(yī)學(xué)研究的倫理合理性在于該研究是為了使人類健康獲益，并且以人為研究對象是達(dá)到研究目的的唯一途徑。沒有任何科學(xué)價值和社會價值的研究，將受試者置于不必要的研究風(fēng)險之中，這在倫理上是不被接受的。
研究方案需提供相關(guān)的研究背景，以說明研究問題的重要性和必要性，以及預(yù)期獲益，并列出與研究背景相關(guān)的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)。倫理委員會基于研究問題的背景信息判斷該研究是否具有科學(xué)價值和社會價值。


2.2 研究的科學(xué)依據(jù)
研究方案應(yīng)說明此項(xiàng)研究相關(guān)的前期研究結(jié)果，包括實(shí)驗(yàn)室研究、動物實(shí)驗(yàn)研究，以及科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息和數(shù)據(jù)，以支持研究的合理性。
倫理委員會應(yīng)審查評估所提供的信息是否充分，證據(jù)的來源和可靠性，必要時，可進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索，確認(rèn)信息的真實(shí)性；評估研究方法和設(shè)計(jì)是否具有充分的科學(xué)依據(jù)，例如新藥臨床研究中目標(biāo)病癥、效應(yīng)指標(biāo)、給藥途徑、給藥劑量和療程等是否具有相應(yīng)的依據(jù)；評估研究設(shè)計(jì)的依據(jù)是否符合公認(rèn)的科學(xué)原理。


二、研究設(shè)計(jì)
1. 倫理原則
所用研究方法應(yīng)合乎研究的目的，并適用于研究的階段與類型（CIOMS. 人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南，第1條）
2. 審查要點(diǎn)
2.1 研究目的
任何一項(xiàng)研究都必須有明確的研究目的，即這個研究將要回答或解決什么問題。倫理委員會對方案進(jìn)行科學(xué)性審查時，需要確認(rèn)方案明確闡述了研究目的，包括主要目的和次要目的，進(jìn)一步考慮該研究目的是否合理與可行。
以藥物臨床研究為例，研究目的基本圍繞藥物的安全性和有效性，但在藥物研發(fā)的不同階段，研究目的有所不同。早期階段，側(cè)重于藥物的短期安全性與耐受性，獲得藥效學(xué)和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，為劑量探索提供依據(jù)。在完成探索性研究的基礎(chǔ)上開展以確認(rèn)療效和安全性為目的的確證性研究 。因此，可以參考研究所處階段以及前期研究結(jié)果衡量研究目的是否合理。
研究目的的可行性受到客觀條件的限制。過多的研究目的增加研究數(shù)據(jù)采集和結(jié)果分析的復(fù)雜性，對可行性會有影響。


2.2 研究階段
臨床研究的階段可分為探索性研究和確證性研究。探索性研究是對新的科學(xué)問題進(jìn)行初步了解，以探索和形成研究假設(shè)，發(fā)展適用的研究方法，為周密的研究設(shè)計(jì)提供基礎(chǔ)。藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的早期，屬于探索性研究階段 。確證性研究是確證探索性臨床研究的原始證據(jù)，如藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)是證明藥物對預(yù)期適應(yīng)證和受試人群的安全性和有效性 。
倫理審查一般基于前期研究信息，判斷該項(xiàng)研究所處的階段；評估研究方法是否適用于研究的階段。


2.3 研究類型
根據(jù)研究有無設(shè)計(jì)干預(yù)因素，可以將研究分為兩大類型，即實(shí)驗(yàn)性研究（experimental research）和觀察性研究（observational research） 。
實(shí)驗(yàn)性研究包括隨機(jī)對照研究和非隨機(jī)對照研究。研究者按照研究目的，人為地對受試對象設(shè)置干預(yù)措施，按重復(fù)、對照、隨機(jī)化原則控制非干預(yù)措施的影響，總結(jié)干預(yù)措施的效果。 
觀察性研究以客觀、真實(shí)的觀察為依據(jù)，對觀察結(jié)果進(jìn)行描述和客觀分析。影響被觀察者的因素是客觀存在的，研究者只能被動地觀察和如實(shí)地記錄。觀察性研究包括有對照的分析性研究（隊(duì)列研究，病例對照研究，橫斷面調(diào)查），以及無對照的描述性研究。
就研究的證據(jù)強(qiáng)度而言，實(shí)驗(yàn)性研究的論證強(qiáng)度大于觀察性研究，隨機(jī)對照研究的論證強(qiáng)度大于非隨機(jī)對照試驗(yàn)，描述性研究處于研究證據(jù)等級的最末位 。研究方法的選擇取決于研究目的。倫理委員會應(yīng)對每種研究方法的適用范圍及優(yōu)缺點(diǎn)有所了解，在審查時需要評估該研究方法是否能夠回答研究問題。
觀察性研究中，因?yàn)檠芯窟^程中不采取其他干預(yù)措施，這一特點(diǎn)決定了觀察性研究的倫理審查要點(diǎn)及涉及的倫理問題和實(shí)驗(yàn)性研究不盡相同。


2.4 隨機(jī)與盲法
對受試者以隨機(jī)方式分配治療方案，可以有效地控制選擇和混雜偏倚，并有利于盲法的設(shè)置。因此，隨機(jī)對照方法被公認(rèn)為實(shí)驗(yàn)性研究的最佳標(biāo)準(zhǔn) 。
隨機(jī)對照的研究，方案中應(yīng)明確說明產(chǎn)生序列分配的方法，如通過計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，說明執(zhí)行分配序列的機(jī)制，如通過中央電話，描述如何確保不會在分組前獲知序列號 。
倫理審查時應(yīng)確認(rèn)存在臨床均勢性（clinical equipoise），即不同治療組之間對比治療效果處于不確定的真實(shí)狀態(tài)，這是在倫理上接受隨機(jī)分組的前提。
在隨機(jī)分組的基礎(chǔ)上，為了避免測量偏倚，可以采用盲法。方案中說明對誰設(shè)盲（如受試者、研究者、結(jié)局評估者），單盲抑或雙盲，以及如何實(shí)施盲法 。倫理委員會需要評估為了對受試者設(shè)盲而采用的模擬藥物或模擬治療對受試者帶來的不便和風(fēng)險是否在可接受范圍。
對于沒有按照隨機(jī)方法進(jìn)行分組（如外部對照），或不設(shè)盲的研究，方案中應(yīng)說明理由，并描述如何控制由此產(chǎn)生的偏倚。倫理委員會需要評估設(shè)計(jì)的理由是否充分，對研究結(jié)果的影響，以及是否能達(dá)到研究目的。


2.5 對照
對照的選擇包括：①安慰劑對照；②不予治療，即“空白對照”；③陽性對照；④不同劑量組對照；⑤外部對照（包括歷史對照） 。
不同劑量組對照研究是為了明確量-效關(guān)系，通常會設(shè)一個安慰劑組或其他陽性藥作為對照。外部對照選擇的是該研究以外的患者，包括通過病史回顧選擇的既往患者或是同期接受治療的患者。由于選擇外部對照時對基線和影響因素缺乏可控性，研究結(jié)果的可靠性常令人質(zhì)疑。
《赫爾辛基宣言》（2013版）第33條規(guī)定：一種新的干預(yù)措施的益處、風(fēng)險、負(fù)擔(dān)和效力，必須與被證明的最佳干預(yù)措施進(jìn)行對照試驗(yàn)，但下述情況除外：
- 在當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下，使用安慰劑或不予治療是可以被接受的；或
- 出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，必須使用一種效力欠佳的干預(yù)措施、安慰劑或是不予干預(yù)作為對照，以確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性。而且，患者不會因?yàn)闆]有獲得最佳干預(yù)措施而遭受任何額外的嚴(yán)重的風(fēng)險或不可逆的傷害。
根據(jù)上述規(guī)定，對照首選當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施。因此，以陽性藥物或其他治療措施作為對照的研究，倫理審查時需要確認(rèn)該治療措施是當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施。對照為陽性藥物時，方案中應(yīng)明確藥物的通用名、生產(chǎn)廠家、給藥途徑和給藥劑量。對照為非藥物治療措施時，方案應(yīng)準(zhǔn)確詳盡描述。
若當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下，使用安慰劑或不予治療是符合倫理原則的。
不予治療，又稱“空白對照”，與安慰劑對照最主要的區(qū)別在于研究不設(shè)盲。當(dāng)試驗(yàn)用藥，如化療藥物，存在明顯的毒副作用，而主要評價指標(biāo)為客觀指標(biāo)，并非主觀感受時，可以采用“空白對照”。
安慰劑或空白對照并不等于對照組不接受任何治療。如果存在標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療，尤其是該標(biāo)準(zhǔn)治療能夠降低死亡率或不可逆的發(fā)病率時 ，方案應(yīng)采用“疊加設(shè)計(jì)”，明確規(guī)定所有受試者都接受標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療。
當(dāng)目前已存在被證明的最佳干預(yù)措施，采用次于最佳的干預(yù)措施、安慰劑或是不予干預(yù)作為對照，必須符合《赫爾辛基宣言》的要求，具備“令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由”。
如果最佳干預(yù)措施存在很大的毒副作用，或是出于可及性等問題、該最佳干預(yù)措施并非是當(dāng)?shù)厥走x治療，則有理由不選擇最佳干預(yù)措施作為陽性對照。倫理委員會需要確認(rèn)不提供最佳干預(yù)措施不會給受試者帶來任何額外的嚴(yán)重風(fēng)險或不可逆的傷害。
安慰劑對照的優(yōu)點(diǎn)在于：①可以鑒別發(fā)生的不良事件是緣于藥物還是疾病本身或其他干擾因素；②使用較小的樣本量下即可發(fā)現(xiàn)治療差異；③能夠測出藥物介導(dǎo)的全部治療效果 。如果所研究的疾病存在自限性，或者以陽性藥物作對照需要很大的樣本量，而目前研發(fā)仍處于探索階段，鑒于上述安慰劑對照的優(yōu)點(diǎn)，使用安慰劑存在科學(xué)合理的理由。此時倫理委員會同樣必須確認(rèn)不提供最佳干預(yù)措施不會給受試者帶來任何額外的嚴(yán)重風(fēng)險或不可逆的傷害。


2.6 樣本量
實(shí)驗(yàn)性研究的樣本量一般通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算得出，需要考慮的因素包括 ：
? 研究設(shè)計(jì)類型。
? 主要評價指標(biāo)的數(shù)量及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法。
? 主要評價指標(biāo)的變異性。
? 最小療效差異。
? 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)類型。
? 單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)。
? Ⅰ類錯誤（α，假陽性）。
? Ⅱ類錯誤（β，假陰性）。