張居正去世后，萬歷皇帝開始親政，后來因為出現國本之爭，逐漸怠政，三十多年不上朝。東北的努爾哈赤逐漸崛起，邊患越來越嚴重。期間，官僚隊伍中黨派林立，互相傾軋，如東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨等。軍事上發(fā)生萬歷三大征，消耗了大量國力。1619年，薩爾滸大戰(zhàn)中，明軍大敗，明朝對后金從此轉為戰(zhàn)略防御。1620年，明光宗朱常洛僅在位一個月就去世。明熹宗繼位，改元天啟。在位期間政治更加腐敗黑暗。明熹宗早期大量啟用東林黨人，加劇黨爭。魏忠賢趁機拉攏齊楚浙黨，被稱為閹黨。1624年后，閹黨把握朝政，大肆打擊東林黨，大量東林黨人入獄，甚至處死，天啟年間的朝政混亂導致內憂外患加劇。1627年，信王朱由檢繼位，是為崇禎皇帝，他鏟除閹黨，勤于政事，生活節(jié)儉。但明朝已經積重難返，加之他生性多疑，錯殺袁崇煥，致使東北的后金（大清）開始對中原虎視眈眈。內部農民起義大規(guī)模爆發(fā)，內憂外患十分嚴重，加派三餉，更讓農民負擔加重，社會矛盾激化。1644年3月，李自成的大順軍攻入北京，崇禎皇帝自縊于煤山，大明滅亡。